原文如下(xià)：

　　國家藥監局關于發布應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械安全性和(hé)有效性評價指導原則第一部分(fēn)：體系框架的(de)通(tōng)告(2021年 第65号)

　　爲加強醫療器械産品注冊工作的(de)監督和(hé)指導，進一步提高(gāo)注冊審查質量，國家藥品監督管理(lǐ)局組織制定了(le)《應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械安全性和(hé)有效性評價指導原則第一部分(fēn)：體系框架》，現予發布。

　　特此通(tōng)告。

　　附件：應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械安全性和(hé)有效性評價指導原則第一部分(fēn)：體系框架

　　國家藥監局

　　2021年8月(yuè)23日

　　應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械安全性和(hé)有效性評價指導原則第一部分(fēn)：體系框架

　　一、背景

　　現有的(de)醫療器械中應用(yòng)的(de)納米材料包括添加到醫療器械中的(de)遊離态納米材料，利用(yòng)納米材料特性增加生物(wù)學活性(如醫用(yòng)納米羟基磷灰石/聚酰胺66複合骨充填材料)或者預防感染(如納米銀創傷貼)的(de)固化(huà)納米材料以及利用(yòng)納米技術設計制備成納米結構的(de)醫療器械(如口腔種植體材料表面納米化(huà)處理(lǐ))等。此外，即使醫療器械本身不含有納米材料，其使用(yòng)/植入過程也(yě)有可(kě)能導緻納米顆粒的(de)産生。

　　根據國家标準(GB/T 30544.1)，納米材料是指任一外部維度、内部或表面結構處于納米尺度的(de)材料，而納米尺度是指1~100 nm之間的(de)尺寸範圍，該尺寸範圍通(tōng)常，但非專有地表現出不能由較大(dà)尺寸外推得(de)到的(de)特性，對(duì)于這(zhè)些特性來(lái)說，1-100 nm的(de)上、下(xià)限值是近似的(de)。納米材料獨特的(de)物(wù)理(lǐ)、化(huà)學和(hé)生物(wù)學性質爲醫療器械獲得(de)突破性發展提供了(le)新的(de)機遇，同時(shí)也(yě)蘊含潛在的(de)臨床應用(yòng)風險。

　　本指導原則爲申請人(rén)/監管人(rén)員(yuán)提供關于應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械安全性和(hé)有效性評價相關方面的(de)信息。

　　本指導原則是對(duì)應用(yòng)納米材料醫療器械的(de)一般要求，申請人(rén)應依據具體産品的(de)特性對(duì)注冊申報資料的(de)内容進行充分(fēn)說明(míng)和(hé)細化(huà)。申請人(rén)還(hái)應依據具體産品的(de)特性确定其中的(de)具體内容是否适用(yòng)，若不适用(yòng)，需詳細闡述理(lǐ)由及相應的(de)科學依據。

　　本指導原則是對(duì)申請人(rén)和(hé)審評人(rén)員(yuán)的(de)指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的(de)行政事項，亦不作爲法規強制執行，如果有能滿足相關法規要求的(de)其它方法，也(yě)可(kě)以采用(yòng)，但是需要提供詳細的(de)研究資料和(hé)驗證資料。應在遵循相關法規的(de)前提下(xià)使用(yòng)本指導原則。

　　本指導原則是在現行法規和(hé)标準體系以及當前認知水(shuǐ)平下(xià)制定的(de)，随著(zhe)法規和(hé)标準的(de)不斷完善，以及科學技術的(de)不斷發展，本指導原則相關内容也(yě)将進行适時(shí)的(de)調整。

　　二、适用(yòng)範圍

　　本指導原則适用(yòng)于與人(rén)體直接或間接接觸，由納米材料組成或包含納米材料的(de)醫療器械的(de)安全性和(hé)有效性評價。

　　不适用(yòng)于：

　　- 應用(yòng)納米材料的(de)體外診斷(In Vitro Diagnosis，IVD)産品，但在考慮IVD産品有效性時(shí)，可(kě)參考相關内容;

　　- 應用(yòng)納米材料的(de)賦能技術;

　　- 應用(yòng)納米材料的(de)藥品;

　　- 應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械在制造和(hé)廢棄過程中造成的(de)職業和(hé)環境風險。

　　三、一般原則

　　(一)應用(yòng)納米材料醫療器械的(de)分(fēn)類

　　目前現有或者正在處于研發階段的(de)應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械，按照(zhào)GB/T 16886.1進行分(fēn)類。對(duì)于所有類型的(de)醫療器械，納米材料的(de)潛在暴露均應納入考慮。

　　(二)風險評估

　　納米材料的(de)特性爲醫療器械獲得(de)突破性發展提供了(le)新機遇，同時(shí)也(yě)存在潛在的(de)不确定風險，在設計、臨床前測試、臨床評價和(hé)設計變更等階段，注冊申請人(rén)可(kě)以根據GB/T 16886.1、YY/T 0316和(hé)《醫療器械産品受益-風險評估注冊技術審查指導原則》等中規定的(de)風險因素，對(duì)應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械進行風險評估。應用(yòng)納米材料醫療器械的(de)風險因素主要包括納米材料從器械釋放的(de)可(kě)能性、暴露劑量、暴露途徑、接觸部位和(hé)暴露時(shí)間。

　　(三)安全性評價

　　生物(wù)學評價是應用(yòng)納米材料醫療器械安全性評價的(de)重要内容。GB/T 16886.1規定了(le)應當根據器械類型、接觸途徑和(hé)接觸時(shí)間來(lái)進行生物(wù)學風險評估的(de)程序框架，該程序框架通(tōng)常也(yě)适用(yòng)于應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械。GB/T 16886系列标準的(de)後續部分(fēn)描述了(le)詳細的(de)試驗方案和(hé)評價策略。

　　當前ISO TC 194“醫療器械生物(wù)相容性評價技術委員(yuán)會”已頒布了(le)醫療器械生物(wù)學評價第22部分(fēn)：納米材料指南(nán)，納米材料生物(wù)學評價可(kě)參考ISO/TR 10993-22。目前，已發布并實施的(de)三項推薦性标準：YY/T 0993、YY/T 1295和(hé)YY/T 1532，這(zhè)些标準爲應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械生物(wù)學評價提供了(le)專屬方法。

　　由于納米材料的(de)比表面積等因素不同，納米材料表現出不同的(de)理(lǐ)化(huà)性質，因此，生物(wù)體暴露于納米材料之後，可(kě)能表現出與常規材料不同的(de)生物(wù)學反應。申請人(rén)應針對(duì)醫療器械的(de)結構特征、預期用(yòng)途、與人(rén)體的(de)接觸途徑、所含納米材料的(de)種類和(hé)形态等因素，通(tōng)過設計一系列試驗來(lái)确認測試系統的(de)适用(yòng)性，從而建立起适合所申報産品特點的(de)生物(wù)學評價試驗方案。應用(yòng)納米材料醫療器械的(de)安全性評價流程和(hé)路徑見圖1。

　　圖1 作爲應用(yòng)納米材料醫療器械風險評估組成部分(fēn)的(de)安全性評價流程圖

　　(四)有效性評價

　　應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械有效性評價方法可(kě)包括台架試驗、體外測試、計算(suàn)機模拟、動物(wù)實驗和(hé)臨床試驗。申請人(rén)應闡明(míng)在産品中使用(yòng)納米材料/納米技術的(de)必要性，以及與不采用(yòng)納米材料的(de)已上市同品種醫療器械明(míng)顯優勢。如有可(kě)能，臨床試驗建議(yì)采用(yòng)優效性試驗。

　　應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械開展動物(wù)實驗評價，可(kě)以根據醫療器械動物(wù)實驗研究技術審查指導原則第一部分(fēn)和(hé)第二部分(fēn)的(de)要求進行。臨床評價應按照(zhào)《醫療器械監督管理(lǐ)條例》《醫療器械注冊管理(lǐ)辦法》《醫療器械臨床試驗質量管理(lǐ)規範》和(hé)《醫療器械臨床評價技術指導原則》等要求進行。

　　由于納米技術是正在快(kuài)速發展的(de)新興領域，應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械在進行風險評估時(shí)，可(kě)能無法與已上市的(de)同品種醫療器械進行等同性比較，需要通(tōng)過适宜的(de)動物(wù)模型和(hé)臨床試驗來(lái)評價其有效性。申請人(rén)宜提出明(míng)确的(de)試驗目的(de)(即拟解決的(de)問題)，并根據試驗目的(de)由具有相應專業知識和(hé)實踐經驗的(de)人(rén)員(yuán)來(lái)制定科學、合理(lǐ)的(de)研究方案。

　　(五)安全性和(hé)有效性評價體系框架

　　根據《醫療器械安全和(hé)性能的(de)基本原則》，醫療器械應是安全的(de)并且能夠實現其預期性能，其設計和(hé)生産應确保器械在預期使用(yòng)條件下(xià)達到預期目的(de)，與患者受益相比，其風險應是可(kě)接受的(de)，且不會損害醫療環境、患者安全、使用(yòng)者及他(tā)人(rén)的(de)安全和(hé)健康。

　　本系列指導原則将在充分(fēn)吸收最新科研成果的(de)基礎上，分(fēn)别對(duì)應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械理(lǐ)化(huà)表征、生物(wù)學評價、動物(wù)實驗評價、體外替代測試/計算(suàn)機模拟研究及臨床評價進行分(fēn)析，并給出建議(yì)。由于醫療器械種類衆多(duō)，其人(rén)體接觸/暴露途徑也(yě)存在很大(dà)差異，具體到某一醫療器械，并非上述所有評價方法都是必要的(de)。

　　四、理(lǐ)化(huà)表征

　　(一)一般原則

　　醫療器械的(de)材料表征包括化(huà)學、物(wù)理(lǐ)、形态學和(hé)表面等性質的(de)表征(GB/T 16886.18和(hé)GB/T 16886.19)，納米材料表現出獨特的(de)性質取決于它們的(de)大(dà)小、結構和(hé)表面性質等不同于常規材料。因此，參與組成器械的(de)納米材料的(de)理(lǐ)化(huà)性質表征是完成生物(wù)學評價的(de)重要一步，可(kě)以指導應用(yòng)納米材料醫療器械生物(wù)學評價試驗方案的(de)制定，也(yě)對(duì)醫療器械中新的(de)納米材料進行有效篩選給出建設性意見。

　　ISO/TR 13014列出了(le)以下(xià)毒理(lǐ)學試驗中需要表征的(de)工程化(huà)的(de)納米材料的(de)特性：化(huà)學成分(fēn)、純度、尺寸和(hé)尺寸分(fēn)布、聚集和(hé)團聚狀态、形狀、表面積、表面化(huà)學、表面電荷、溶解度和(hé)分(fēn)散度等。

　　附加屬性的(de)表征可(kě)以根據醫療器械的(de)設計、預期用(yòng)途和(hé)磨損特性來(lái)表示。如結晶、孔隙度、氧化(huà)還(hái)原電位、(光(guāng))催化(huà)、自由基的(de)形成潛力和(hé)辛醇/水(shuǐ)系數(未必适用(yòng)于固體材料)等。

　　除了(le)上述理(lǐ)化(huà)表征，表面具有納米結構的(de)醫療器械可(kě)能需要從形态學上進行表征。對(duì)于表面結構的(de)有效表征所需測量的(de)參數取決于特定的(de)應用(yòng)。如對(duì)應用(yòng)納米多(duō)孔材料的(de)醫療器械的(de)表征包含但不限于以下(xià)信息：孔隙或空隙的(de)尺寸和(hé)結構、密度和(hé)分(fēn)布等。

　　(二)表征參數與方法

　　ISO/TR 13014提供了(le)與納米材料相關的(de)生物(wù)學評價參數的(de)詳細信息和(hé)每個(gè)參數進行定量和(hé)/或定性分(fēn)析的(de)方法。随著(zhe)對(duì)納米材料的(de)不斷研究和(hé)探索，其表征方法也(yě)将不斷改進優化(huà)，故以上内容應根據需要進行動态調整。

　　結合幾種方法可(kě)以同時(shí)研究顆粒大(dà)小、形狀、結構、組成成分(fēn)和(hé)表面性質。單一的(de)表征方法可(kě)能無法提供準确的(de)評價參數(例如粒徑分(fēn)布、表面配體和(hé)表面電荷等)，建議(yì)使用(yòng)微觀和(hé)宏觀多(duō)種方法用(yòng)于一個(gè)特定理(lǐ)化(huà)參數的(de)表征。但需要注意，可(kě)能對(duì)特定屬性使用(yòng)不同方法所獲得(de)的(de)結果不能直接比較，并且目前幾乎沒有統一方法對(duì)納米材料進行理(lǐ)化(huà)評價以輔助形成可(kě)靠的(de)試驗方案。申請人(rén)宜在醫療器械中納米材料的(de)類型、形式以及醫療器械預期用(yòng)途的(de)基礎上選擇表征的(de)方法。

　　由于納米材料的(de)表征往往是科學和(hé)技術上的(de)挑戰，因此，申請人(rén)宜考慮實驗室的(de)質量保證體系和(hé)最優方案。納米材料理(lǐ)化(huà)表征手段的(de)選擇、表征結果和(hé)納米材料特性的(de)解釋分(fēn)析應該由經過培訓且有經驗的(de)專業人(rén)員(yuán)進行。在分(fēn)析過程中，宜謹慎考慮樣品制備以确保所獲得(de)的(de)數據來(lái)自該器械中有代表性的(de)材料。如有可(kě)能，申請人(rén)宜在理(lǐ)化(huà)表征中采用(yòng)可(kě)獲得(de)的(de)适當的(de)參照(zhào)材料，以便對(duì)分(fēn)析儀器設備和(hé)試驗方法進行校正和(hé)檢驗。表征過程的(de)各個(gè)環節應仔細記錄，以确保結果的(de)可(kě)追溯性和(hé)可(kě)重複性。若有必要，所用(yòng)方法應進行方法學驗證被證實能恰當用(yòng)于納米材料的(de)研究。有關應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械理(lǐ)化(huà)性質表征的(de)具體内容，将在本系列指導原則第二部分(fēn)：應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械理(lǐ)化(huà)表征指導原則中給出。

　　五、生物(wù)學評價

　　本指導原則僅給出應用(yòng)納米材料醫療器械生物(wù)學評價的(de)概述。有關具體内容，将在本系列指導原則第三部分(fēn)：應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械生物(wù)學評價指導原則中給出。

　　相比于常規材料，納米材料在樣品制備時(shí)會有溶解性和(hé)分(fēn)散性的(de)區(qū)别，因此可(kě)能需要考慮納米材料在樣品制備時(shí)的(de)特殊性;由于納米材料被認爲可(kě)能穿越所有的(de)保護屏障，包括血腦(nǎo)屏障和(hé)胎盤屏障等，因此可(kě)能需要考慮納米材料的(de)全身毒性，特别是中樞神經毒性和(hé)生殖毒性;“納米分(fēn)子冠”的(de)形成，可(kě)能會影(yǐng)響其生物(wù)響應、動力學、蓄積和(hé)毒性等生理(lǐ)效應;有些納米材料具有類佐劑特性，可(kě)能會對(duì)免疫系統産生影(yǐng)響，需要關注免疫毒性;血液中納米材料暴露的(de)時(shí)間間隔不同可(kě)能改變其毒代動力學特征。因此，應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械生物(wù)學評價内容，在兼顧常規器械評價内容的(de)基礎上，重點考慮與納米材料有關的(de)其他(tā)問題，如樣品制備，吸收、分(fēn)布、代謝和(hé)排洩/清除(ADME)、全身毒性、中樞神經毒性和(hé)免疫毒性等。

　　(一)樣品制備

　　樣品制備是對(duì)醫療器械最終産品及其制造過程中使用(yòng)的(de)材料進行表征和(hé)/或生物(wù)學試驗時(shí)的(de)一個(gè)關鍵的(de)多(duō)步驟過程，包括對(duì)器械有代表性取樣、浸提液制備，制備的(de)試驗材料的(de)貯存和(hé)穩定性檢測等，應重點關注應用(yòng)納米材料醫療器械的(de)最終産品在樣品制備不同階段的(de)理(lǐ)化(huà)性質。樣品制備具體内容詳見GB/T16886.12。

　　與常規材料相比較，納米材料樣品制備時(shí)應該考慮的(de)因素包括表面特性增加了(le)其反應性，溶解性和(hé)分(fēn)散性的(de)區(qū)别，聚集物(wù)或團聚物(wù)的(de)形成和(hé)微量雜(zá)質的(de)污染(微量雜(zá)質可(kě)能對(duì)納米材料理(lǐ)化(huà)特性和(hé)毒理(lǐ)學特性具有潛在的(de)影(yǐng)響)等。另外，納米材料有吸附到容器表面的(de)可(kě)能性。由重力引起的(de)擴散和(hé)重力沉降也(yě)會影(yǐng)響納米材料(當發生團聚或聚集、或納米材料由緻密物(wù)質組成等)到細胞的(de)輸送率。納米毒理(lǐ)學的(de)劑量單位可(kě)能不是傳統的(de)質量濃度，而是納米顆粒數量或總表面積。

　　針對(duì)這(zhè)些問題，有必要針對(duì)應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械制定可(kě)靠的(de)樣品制備方案。

　　在樣品制備時(shí)，需要仔細分(fēn)析來(lái)确定一個(gè)特殊的(de)納米材料在規定的(de)實驗條件下(xià)是否完全分(fēn)散、和(hé)/或部分(fēn)溶解(如一些金屬)還(hái)是完全溶解，因爲微溶或不溶的(de)納米材料可(kě)能以顆粒的(de)形式分(fēn)散存在于實驗體系中。分(fēn)散可(kě)能引起一種不同于從化(huà)學成分(fēn)預測的(de)分(fēn)子、離子或元素毒性的(de)反應;而可(kě)溶性的(de)納米材料可(kě)能出現與相同分(fēn)子或元素組成的(de)常規材料相似的(de)反應。

　　納米材料的(de)分(fēn)散性受納米材料之間和(hé)/或與其所處環境相互作用(yòng)的(de)影(yǐng)響，分(fēn)散的(de)納米材料不一定僅以原形存在，也(yě)可(kě)能以聚集體或團聚體的(de)形式存在;納米材料的(de)粉末和(hé)氣溶膠形式通(tōng)過表面電荷或空間效應則變得(de)不穩定。因此，試驗樣品穩定性是納米材料生物(wù)學評價中獲得(de)準确、可(kě)靠的(de)試驗結果的(de)關鍵因素之一。

　　電解質濃度、pH範圍、離子強度或分(fēn)子成分(fēn)(如血清蛋白分(fēn)子等)對(duì)浸提液制備有顯著影(yǐng)響。因此，生物(wù)學評價試驗中應用(yòng)的(de)分(fēn)散條件應盡可(kě)能與生理(lǐ)條件一緻。

　　在應用(yòng)納米材料醫療器械的(de)成品或原材料的(de)表征、動物(wù)實驗或體外試驗時(shí)，需要進行樣品制備。制備的(de)具體方法可(kě)能因接觸途徑和(hé)劑量選擇的(de)不同而有差異。在試驗樣品制備和(hé)接觸方式的(de)記錄或報告内容中至少應包含以下(xià)内容：

　　——試驗材料的(de)鑒定、貯存和(hé)穩定性，包括批與批之間的(de)差異性;

　　——浸提介質的(de)化(huà)學組成;

　　——合适的(de)劑量單位選擇;

　　——原料分(fēn)散劑制備的(de)樣品在給予動物(wù)(和(hé)/或細胞、器官、組織)之前的(de)表征。

　　作爲一般原則，樣品制備的(de)細節和(hé)所選用(yòng)方法的(de)基本原理(lǐ)應當詳細記錄。

　　(二)醫療器械中納米材料的(de)釋放

　　一般來(lái)說，納米材料從醫療器械中釋放的(de)最大(dà)潛力與器械本身設計相關：

　　——預期的(de)納米材料釋放;

　　——由遊離納米材料組成和(hé)/或含遊離納米材料，例如用(yòng)于熱(rè)療的(de)氧化(huà)鐵納米顆粒、用(yòng)于傷口敷料的(de)納米銀和(hé)骨填料中的(de)納米材料等。

　　某些器械可(kě)能涉及多(duō)種釋放途徑，宜綜合考慮釋放特征進行分(fēn)析。

　　1.脫落

　　當納米材料作爲醫療器械塗層時(shí)，應考慮脫落的(de)風險，如作爲傷口敷料的(de)納米銀等。

　　2.降解釋放

　　含有或者不含納米材料的(de)醫療器械，通(tōng)過水(shuǐ)解反應、催化(huà)反應或磨損等降解方式，可(kě)能會引起納米材料的(de)釋放。當納米材料作爲塗層或包埋在可(kě)降解基質中時(shí)，可(kě)降解材料的(de)生物(wù)分(fēn)解會導緻納米材料的(de)釋放，不含納米材料的(de)醫療器械通(tōng)過降解可(kě)能導緻納米顆粒物(wù)的(de)産生。

　　當納米材料可(kě)能通(tōng)過器械的(de)降解産生時(shí)，可(kě)參考GB/T16886.9對(duì)醫療器械潛在降解産物(wù)進行定性和(hé)定量研究。根據GB/T16886.9附件A關于包含的(de)對(duì)降解研究考慮的(de)需要，如果需要，降解研究應考慮：

　　a) 器械被設計爲可(kě)吸收的(de);或

　　b) 器械的(de)預期植入時(shí)間超過三十天，或

　　c) 該材料(多(duō)個(gè))系統的(de)相關信息提示其與機體接觸的(de)過程中可(kě)釋放有毒物(wù)質。

　　GB/T16886.13、14和(hé)15分(fēn)别包含了(le)聚合物(wù)、陶瓷、金屬以及合金降解的(de)一般性原則。

　　伴有離子釋放的(de)腐蝕也(yě)可(kě)能導緻納米材料的(de)釋放。對(duì)于某些納米材料，已知釋放的(de)離子可(kě)以形成新的(de)納米材料。

　　3.磨損釋放

　　來(lái)自于器械降解、磨損或加工處理(lǐ)過程中，以及在生産過程中未使用(yòng)納米材料，但醫療器械(或部件)在臨床使用(yòng)過程中通(tōng)過降解、磨損或在原位處理(lǐ)過程中(如醫療器械原位研磨、抛光(guāng)等)産生納米材料。許多(duō)醫療器械都可(kě)能随著(zhe)長(cháng)時(shí)間使用(yòng)導緻磨損和(hé)納米結構成分(fēn)(如顆粒等)釋放至周圍環境。因此，如果下(xià)述條件适用(yòng)時(shí)，應合理(lǐ)論述由磨損釋放的(de)納米材料：

　　a) 該器械是納米材料，或

　　b) 該器械有納米材料塗層，或

　　c) 該器械中，其正常使用(yòng)的(de)情況下(xià)，與生物(wù)組織産生摩擦或其組件或與骨填充物(wù)或複合物(wù)之間産生摩擦，或者可(kě)能

　　d) 生産過程中的(de)殘留物(wù)可(kě)能包括納米材料。

　　應當注意的(de)是，盡管在制造某些醫療器械時(shí)不會使用(yòng)納米材料，但由于磨損可(kě)緻該醫療器械(例如植入物(wù)和(hé)牙科填充材料)産生納米材料。

　　4.原位處理(lǐ)釋放

　　無論醫療器械是否含有納米材料，該器械進行原位處理(lǐ)時(shí)，例如在牙科處理(lǐ)時(shí)(例如抛光(guāng)，研磨)也(yě)可(kě)能産生納米材料。

　　因此，應在類似于預定用(yòng)途的(de)生理(lǐ)條件下(xià)對(duì)可(kě)能釋放的(de)納米材料進行全面的(de)鑒定和(hé)表征。且應在生理(lǐ)環境下(xià)，對(duì)納米材料的(de)釋放動力學、數量、遷移和(hé)生物(wù)蓄積性進行評估。

　　在情形3和(hé)4，即磨損釋放和(hé)原位處理(lǐ)釋放的(de)情況下(xià)，醫療器械本身不适用(yòng)本指導原則。但在考慮此類醫療器械的(de)不良事件和(hé)使用(yòng)風險時(shí)，可(kě)參考本指導原則适用(yòng)部分(fēn)對(duì)可(kě)能由産生的(de)納米材料進行研究分(fēn)析。

　　(三)毒代動力學

　　1.一般原則

　　如果從醫療器械中釋放的(de)納米材料可(kě)以被吸收(Absorption)、分(fēn)布(Distribution)、代謝(Metabolism)和(hé)/或排洩(Excretion)，即需要進行毒代動力學(ADME)的(de)研究。納米材料的(de)毒代動力學研究可(kě)指導生物(wù)學評價試驗設計及結果解讀，應被視爲應用(yòng)納米材料醫療器械風險評估的(de)一部分(fēn)。GB/T 16886.16給出了(le)關于如何開展毒代動力學研究的(de)框架。對(duì)于應用(yòng)納米材料醫療器械的(de)毒代動力學研究，還(hái)需要考慮納米材料的(de)理(lǐ)化(huà)性質、表面特性(如化(huà)學和(hé)電荷)、接觸途徑、劑量效應、動物(wù)模型、研究周期、浸提方法和(hé)分(fēn)析技術/手段等因素。

　　在進行毒代動力學研究時(shí)，申請人(rén)需說明(míng)影(yǐng)響該研究設計、試驗結果和(hé)結果解讀的(de)因素。

　　2.毒代動力學的(de)影(yǐng)響因素

　　a)理(lǐ)化(huà)性質

　　納米材料的(de)尺寸和(hé)尺寸分(fēn)布、形狀、表面電荷、聚集和(hé)團聚、親水(shuǐ)性以及表面結構等特性可(kě)以影(yǐng)響ADME。然而到目前爲止，哪一特性作爲最關鍵的(de)參數影(yǐng)響ADME仍不明(míng)确，因此要在對(duì)納米材料進行充分(fēn)表征的(de)基礎上，開展毒代動力學研究。

　　b)生物(wù)分(fēn)子吸附

　　生物(wù)環境中的(de)納米材料在其表面經受快(kuài)速的(de)蛋白質、脂質等生物(wù)分(fēn)子吸附，形成納米材料-生物(wù)分(fēn)子複合物(wù)(納米生物(wù)分(fēn)子冠)。“納米生物(wù)分(fēn)子冠”改變及賦予納米材料不同于原始狀态的(de)生物(wù)學特性，影(yǐng)響生物(wù)響應、動力學、蓄積和(hé)毒性等生理(lǐ)效應。采用(yòng)與生理(lǐ)環境相似的(de)模拟液将有助于評價生理(lǐ)條件下(xià)納米材料表面生物(wù)分(fēn)子吸附特征，并對(duì)納米材料的(de)生物(wù)轉化(huà)進行評價。

　　c)接觸途徑

　　接觸途徑能夠影(yǐng)響納米材料的(de)表面特性和(hé)生物(wù)分(fēn)布。吸附在納米材料表面的(de)分(fēn)子可(kě)以進一步影(yǐng)響被釋放納米材料的(de)動力學。因此，由于不同的(de)接觸途徑，納米材料可(kě)以被不同的(de)生物(wù)分(fēn)子覆蓋，從而影(yǐng)響其毒代動力學特征和(hé)毒性。

　　d)劑量效應

　　納米材料的(de)暴露大(dà)于機體清除時(shí)，則會導緻在體内蓄積，甚至導緻組織清除率飽和(hé)以及毒代動力學特征的(de)改變。如高(gāo)劑量和(hé)/或重複接觸的(de)納米材料進入血液(例如超出了(le)肝和(hé)脾吞噬細胞的(de)吞噬能力)，可(kě)能造成納米材料在單核巨噬細胞系統(mononuclear phagocyte system，MPS)以及其他(tā)組織的(de)長(cháng)期蓄積，并有可(kě)能再次分(fēn)配進入血液。因此，血液中納米材料的(de)暴露可(kě)能不足以評價納米材料的(de)毒性特征，還(hái)應密切關注不同時(shí)間點的(de)組織分(fēn)布和(hé)清除情況。另外，血液中納米材料暴露的(de)時(shí)間間隔不同也(yě)可(kě)能影(yǐng)響其毒代動力學特征。

　　因此，應關注不同的(de)接觸劑量及接觸頻(pín)率對(duì)納米材料的(de)毒代動力學特征和(hé)毒性的(de)影(yǐng)響。

　　e)物(wù)種和(hé)性别

　　由于物(wù)種和(hé)性别之間存在生理(lǐ)學和(hé)解剖學的(de)差異，可(kě)能會導緻納米材料毒代動力學特征的(de)不同，如雌性比雄性大(dà)鼠更容易發生納米銀及其衍生物(wù)的(de)腎髒蓄積。因此，毒代動力學和(hé)全身毒性研究時(shí)應選擇合适的(de)動物(wù)種屬和(hé)性别。

　　f)測量技術

　　在測量組織和(hé)器官中的(de)納米材料時(shí)，由于生物(wù)背景比較複雜(zá)，檢測效能和(hé)靈敏度可(kě)能會進一步降低。因此，納米材料或其組成元素的(de)檢測方法需要排除生物(wù)背景的(de)幹擾。

　　納米材料既可(kě)以用(yòng)放射性或熒光(guāng)标記方法标記，也(yě)可(kě)通(tōng)過分(fēn)析其元素組成來(lái)确定。當選擇标記技術時(shí)，需考慮标記物(wù)可(kě)能從納米材料中釋放和(hé)/或标記物(wù)可(kě)能改變納米材料與環境間的(de)相互作用(yòng)，從而影(yǐng)響其毒代動力學特征。

　　若使用(yòng)低檢測限的(de)方法不适用(yòng)于檢測組織和(hé)器官中極低水(shuǐ)平的(de)納米材料時(shí)，可(kě)考慮對(duì)測試樣品進行額外的(de)處理(lǐ)以便于增加該技術的(de)靈敏性。如果通(tōng)過增加劑量或重複給藥來(lái)保證在組織/器官中納米材料的(de)可(kě)檢測性，則可(kě)能使單核巨噬細胞系統攝取納米材料達到飽和(hé)，從而改變納米材料的(de)ADME。

　　(四)生物(wù)學評價

　　1.細胞毒性

　　建議(yì)基于體外試驗和(hé)已有數據與預期暴露情況相關性的(de)評估，參照(zhào)GB/T 16886.5和(hé)YY/T 0993來(lái)開展試驗。

　　在評估應用(yòng)納米材料醫療器械的(de)細胞毒性時(shí)，應考慮納米材料特性、細胞敏感性、特定受體或反應機制等因素。可(kě)根據預期使用(yòng)部位和(hé)可(kě)能接觸的(de)細胞類型，選擇相似的(de)非吞噬性細胞系和(hé)/或吞噬性細胞系進行試驗。納米材料本身的(de)特性可(kě)能幹擾試驗體系，如納米材料可(kě)能會吸附培養基中的(de)蛋白質和(hé)/或與某些熒光(guāng)染料發生反應等，需要評估納米材料對(duì)試驗體系是否有影(yǐng)響。另外，細胞毒性試驗需要确定納米材料适宜的(de)劑量單位，如質量、表面積、質量體積濃度或納米顆粒的(de)數量等。

　　2.刺激性和(hé)緻敏性

　　GB/T 16886.10描述了(le)醫療器械及其組成材料産生刺激和(hé)皮膚緻敏可(kě)能性的(de)評估過程。

　　(1)刺激性

　　根據GB/T 16886.1标準，應考慮刺激性試驗，在适宜的(de)模型中使用(yòng)适當的(de)應用(yòng)部位如皮膚、眼睛和(hé)粘膜等，評估醫療器械、材料和(hé)/或它們的(de)浸提物(wù)的(de)潛在刺激性。此要求也(yě)适用(yòng)于應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械。

　　(2)緻敏性

　　納米材料本身可(kě)能會導緻緻敏，納米材料與蛋白質相互作用(yòng)導緻納米材料/蛋白質複合物(wù)形成，其作爲一種繼發效應也(yě)可(kě)能會導緻緻敏。由于皮膚的(de)屏障功能，納米材料可(kě)能到達緻敏的(de)靶細胞和(hé)器官、皮膚樹突狀細胞和(hé)引流淋巴結受限。因此，使用(yòng)GB/T 16886.10中描述的(de)方法評價納米材料醫療器械的(de)緻敏性時(shí)，需要關注方法的(de)适用(yòng)性。

　　3.全身毒性

　　由于納米材料被認爲可(kě)能穿越所有的(de)生理(lǐ)屏障，包括血腦(nǎo)屏障和(hé)胎盤屏障等。因此，需要根據最初的(de)暴露方式、人(rén)體的(de)接觸部位等，分(fēn)析是否有遊離納米材料進入體内的(de)可(kě)能性。如果有，則需要考慮納米材料的(de)全身毒性，特别是神經毒性和(hé)免疫毒性。

　　(1)全身毒性

　　當評估納米材料的(de)全身毒性時(shí)，溶解度是需要考慮的(de)一個(gè)關鍵參數。水(shuǐ)溶性納米材料在接觸組織或體液時(shí)會溶解，可(kě)能表現出與常規材料相似的(de)毒性反應，但難溶的(de)納米材料可(kě)能使機體的(de)清除能力和(hé)防禦機制很快(kuài)被耗盡，從而導緻體内蓄積和(hé)全身不良反應。

　　經評估應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械具有全身毒性風險時(shí)，需要進行全身毒性評價。應參考GB/T 16886.11所述，基于臨床使用(yòng)情況、納米材料的(de)特性、暴露時(shí)間和(hé)毒代動力學研究，來(lái)評估應用(yòng)納米材料醫療器械的(de)全身毒性。

　　因爲納米材料可(kě)能分(fēn)布于全身，應在具體問題具體分(fēn)析的(de)基礎上，考慮預期用(yòng)于組織病理(lǐ)學分(fēn)析的(de)組織/器官選擇，特别注意單核巨噬細胞系統(特别是肝、脾)、腎、腦(nǎo)、骨髓、淋巴結等。另外，劑量單位、劑量大(dà)小、接觸頻(pín)率和(hé)接觸時(shí)間也(yě)可(kě)影(yǐng)響全身毒性試驗結果。

　　(2)神經毒性

　　納米材料可(kě)以直接或間接與神經系統接觸，如：納米材料可(kě)能通(tōng)過鼻黏膜-嗅球-感覺神經到達中樞神經，另外，納米材料還(hái)可(kě)能透過血腦(nǎo)屏障，進入中樞神經系統。由于神經細胞清除納米材料的(de)速度非常緩慢(màn)(溶解和(hé)清除)，可(kě)能導緻納米材料在腦(nǎo)内蓄積産生毒性。因此，應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械應關注納米材料與神經系統接觸的(de)可(kě)能性、分(fēn)布特征、蓄積性、與神經細胞的(de)反應活性及對(duì)中樞神經系統功能的(de)影(yǐng)響。

　　經評估應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械具有神經毒性風險時(shí)，需要進行神經毒性評價。神經毒性評價可(kě)以分(fēn)層次地開展體外和(hé)體内神經毒性試驗。體外神經毒性試驗主要涉及兩種類型，即活力測定和(hé)功能測定。體内動物(wù)實驗可(kě)結合亞慢(màn)、長(cháng)期毒性研究或功能組合觀察試驗(FOB)，通(tōng)過一系列指标評價納米材料的(de)神經毒性，例如神經系統組織病理(lǐ)學檢查、神經元及膠質細胞毒性評價(特異性免疫染色)和(hé)動物(wù)中樞神經系統功能的(de)改變等，如有必要，可(kě)增加神經遞質、神經元結構及炎症因子等指标。

　　(3)免疫毒性

　　免疫系統暴露于納米材料可(kě)能導緻炎症或過敏性/自身免疫反應等。其程度和(hé)反應類型取決于納米材料的(de)特性、類佐劑效應、炎性作用(yòng)以及其激活補體系統的(de)能力、免疫應答(dá)後可(kě)被激發或抑制等方面因素。

　　納米材料進入全身循環系統後，主要終結于單核巨噬細胞系統。因此，納米材料的(de)免疫毒性可(kě)能需要特殊考慮。GB/T16886.20描述了(le)免疫毒性試驗總體考慮。如果需要評估免疫毒性，可(kě)伴随重複接觸毒性試驗進行初步評估，通(tōng)過此試驗可(kě)檢測到的(de)免疫抑制和(hé)/或免疫刺激的(de)一般指征。

　　如果需要進一步評估免疫毒性，可(kě)采用(yòng)體外模型進行。體外模型提供了(le)可(kě)靠的(de)研究免疫細胞功能的(de)方法，可(kě)評估免疫細胞的(de)吞噬功能、趨化(huà)性、炎性因子和(hé)一氧化(huà)氮産生等指标。也(yě)可(kě)在特殊的(de)免疫細胞中，通(tōng)過信号通(tōng)路評價納米材料對(duì)免疫細胞功能的(de)影(yǐng)響，如核因子kappaB通(tōng)路。

　　4.熱(rè)原

　　由于納米材料具有較大(dà)的(de)比表面積，其表面極易吸附微生物(wù)及其内毒素(LPS)等，從而增加了(le)熱(rè)原反應風險。可(kě)參考GB/T16886-11及YY/T 1295給出的(de)試驗方法進行應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械内毒素檢測。在評價熱(rè)原反應過程中，要考慮納米材料是否對(duì)試驗系統有影(yǐng)響。其它可(kě)參考的(de)信息包括：單核細胞激活試驗(MAT)及相關美(měi)國藥典和(hé)标準(USP85，USP151和(hé)ANSI/AAMI ST72)中關于熱(rè)原反應評價方法。

　　除内毒素介導的(de)緻熱(rè)性外，也(yě)需考慮非内毒素介導的(de)緻熱(rè)性。應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械介導的(de)熱(rè)原反應作爲生物(wù)學評價的(de)一部分(fēn)，具體方法參照(zhào)GB/T16886.11和(hé)中國藥典。

　　5.植入

　　GB/T16886.6中描述了(le)醫療器械體内植入試驗。根據醫療器械類型可(kě)以考慮不同植入部位(例如皮下(xià)、肌内、顱内等)。對(duì)于遊離納米材料，可(kě)考慮直接注射到相應的(de)組織。

　　如果醫療器械中納米材料有釋放的(de)可(kě)能性時(shí)，應當特别注意納米材料向局部引流淋巴結的(de)遷移。

　　當采用(yòng)原位植入試驗評估潛在的(de)全身毒性時(shí)，應考慮GB/T16886.6和(hé)GB/T16886.11的(de)要求。

　　6.血液相容性

　　應對(duì)直接或間接接觸血液的(de)應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械進行血液相容性評價。此外，即使對(duì)非血液接觸的(de)器械，如果毒代動力學研究顯示來(lái)自醫療器械的(de)遊離納米材料可(kě)能進入全身血液循環時(shí)，也(yě)應進行血液相容性評估。

　　可(kě)參考GB/T16886.4和(hé)YY/T 1532-2017中描述的(de)評估策略和(hé)常規方法評價應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械血液相容性。根據被檢測的(de)初始過程或系統将血液相互作用(yòng)分(fēn)爲幾類：血液學、血栓形成、凝血、血小闆活化(huà)和(hé)補體系統激活。

　　可(kě)以合理(lǐ)地直接使用(yòng)GB/T16886.4中描述的(de)常規方法對(duì)表面具有納米材料(非遊離狀态)的(de)醫療器械進行評價。由于納米材料具有更高(gāo)的(de)比表面積，血液中大(dà)量的(de)血清蛋白可(kě)輕易地吸附于遊離納米材料，改變其進入血液後的(de)級聯反應，因此，遊離納米材料的(de)血液相容性評價可(kě)能更具有挑戰性。另外，納米材料與血液接觸後潛在的(de)聚集/團聚也(yě)會改變與血小闆、凝血因子和(hé)血管内皮細胞的(de)相互作用(yòng)。

　　以上因素可(kě)能對(duì)體外試驗産生幹擾，在得(de)出關于遊離納米材料血液相容性任何結論前應特别注意所使用(yòng)方法的(de)重現性、可(kě)靠性和(hé)靈敏度。若體外試驗不足以評價納米材料的(de)血液相容性時(shí)，可(kě)考慮采用(yòng)體内試驗，比如通(tōng)過檢測血液學、血生化(huà)相關指标(如紅細胞計數、血紅蛋白、總膽紅素、直接/間接膽紅素等)來(lái)綜合評價納米材料的(de)血液相容性。

　　納米材料和(hé)補體系統之間的(de)相互作用(yòng)受納米材料的(de)尺寸、形态和(hé)表面特性等因素影(yǐng)響。血液中納米材料導緻補體系統激活的(de)異常增強可(kě)能誘發顯著性炎症反應及急性過敏反應。因此，在存在全身暴露的(de)情況時(shí)，補體激活應作爲應用(yòng)納米材料醫療器械風險評估的(de)一部分(fēn)。

　　7.遺傳毒性、緻癌性和(hé)生殖毒性

　　GB/T 16886.3适用(yòng)于已識别或未知的(de)可(kě)能有遺傳毒性、緻癌性和(hé)生殖毒性的(de)醫療器械或組件的(de)評價。與常規器械相比，應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械可(kě)能具有不同的(de)遺傳毒性、緻癌性和(hé)生殖毒性。

　　(1)遺傳毒性

　　納米材料可(kě)以透過細胞膜，進入細胞核并與遺傳物(wù)質(DNA或染色體)相互作用(yòng)。也(yě)可(kě)能通(tōng)過氧化(huà)應激或炎症等作用(yòng)機制誘發染色體或DNA斷裂。因此，納米材料的(de)遺傳毒性風險可(kě)能是直接或間接機制的(de)結果，可(kě)能表現爲基因突變和(hé)/或染色體損傷。

　　遺傳毒性評價的(de)最終目的(de)是預測供試品潛在的(de)緻癌性或其它可(kě)遺傳的(de)危害。對(duì)遺傳毒性試驗結果進行評價時(shí)，應結合納米材料的(de)作用(yòng)特點、毒代動力學和(hé)其他(tā)毒理(lǐ)學研究的(de)結果等信息進行綜合分(fēn)析。遺傳毒性試驗組合可(kě)減少假陰性結果的(de)風險。此外，任何一項遺傳毒性試驗中的(de)陽性結果并不一定說明(míng)供試品對(duì)人(rén)類真正具有遺傳毒性或緻癌性的(de)風險。

　　評價供試品的(de)潛在遺傳毒性時(shí)，應全面考慮各項試驗結果、體内和(hé)體外試驗方法的(de)内在價值及其局限性，進行綜合分(fēn)析與評價。

　　a)體外遺傳毒性

　　對(duì)于應用(yòng)納米材料醫療器械的(de)遺傳毒性評價，應優先開展體外遺傳毒性試驗。傳統的(de)細菌回複突變試驗(Ames)體系存在一些局限，導緻納米材料不易與細菌的(de)遺傳物(wù)質充分(fēn)接觸，而有些納米材料(如，納米銀及其釋放的(de)銀離子等)自身也(yě)有一定的(de)抑菌作用(yòng)。因此，開展細菌回複突變試驗時(shí)，應提供所用(yòng)試驗條件下(xià)細菌對(duì)該納米材料攝取能力以及納米材料溶解性的(de)資料，作爲結果判定的(de)參考。小鼠淋巴瘤tk基因突變試驗涵蓋了(le)基因突變和(hé)染色體斷裂兩個(gè)檢測終點，可(kě)考慮作爲第二項納米材料潛在緻突變能力的(de)檢測方法。體外微核試驗或體外染色體畸變試驗在檢測終點上與Ames試驗和(hé)小鼠淋巴瘤tk基因突變試驗互補，可(kě)考慮任選一項作爲第三項遺傳毒性評價方法。在提供相應研究數據的(de)同時(shí)應提供研究所用(yòng)試驗條件下(xià)細胞對(duì)該納米材料攝取能力、納米材料溶解性以及納米材料對(duì)試驗體系的(de)幹擾，作爲試驗結果判定的(de)參考。

　　b)體内遺傳毒性

　　首先應基于體外遺傳毒性研究結果和(hé)GB/T 16886.3的(de)要求評估是否需要開展體内遺傳試驗。

　　進行體内試驗時(shí)，應證實納米材料可(kě)在取材時(shí)間點到達取材的(de)組織/器官。建議(yì)基于毒代動力學研究和(hé)/或亞慢(màn)性體内研究以确定取材組織/器官，并基于預期人(rén)群的(de)接觸途徑和(hé)靶器官來(lái)制定應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械體内遺傳毒性的(de)評價策略。常用(yòng)的(de)體内遺傳毒性試驗包括：齧齒類動物(wù)紅細胞微核試驗、哺乳動物(wù)骨髓染色體畸變試驗和(hé)齧齒類動物(wù)體内彗星試驗。

　　(2)緻癌性

　　體外和(hé)體内研究提示納米材料可(kě)誘導DNA損傷和(hé)突變。基因突變、染色體損傷或重組等遺傳物(wù)質損傷被認爲具有遺傳效應，也(yě)是決定惡性腫瘤多(duō)階段發展的(de)重要因素。某些緻突變/遺傳毒性化(huà)合物(wù)的(de)暴露與緻癌性之間存在明(míng)确相關性，遺傳毒性試驗結果對(duì)供試品的(de)緻癌性有一定提示作用(yòng)。可(kě)根據具體納米材料的(de)作用(yòng)特點及機制，并參考遺傳毒性試驗結果，決定是否有必要進一步開展緻癌性試驗。

　　另外，如果人(rén)體高(gāo)劑量或長(cháng)期暴露應考慮評估緻癌風險。應根據GB/T 16886.3的(de)要求考慮應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械緻癌性評估，同時(shí)也(yě)可(kě)參考評估化(huà)學物(wù)緻癌可(kě)能性的(de)體内試驗，如ECB.32及OECD 451中描述的(de)緻癌性試驗和(hé)ECB.33及OECD 453描述的(de)慢(màn)性緻癌性聯合試驗。與兩年緻癌性研究相比，轉基因動物(wù)，如鼠rasH2模型可(kě)用(yòng)作短期替代試驗。

　　在開展應用(yòng)納米材料醫療器械的(de)緻癌性實驗時(shí)，需結合納米材料的(de)特性，可(kě)能的(de)暴露途徑和(hé)暴露方式，暴露時(shí)間等，科學合理(lǐ)地設計能夠反映實際暴露情況的(de)試驗方案。

　　(3)生殖毒性

　　納米材料具有能夠穿透生殖系統屏障(例如血睾屏障和(hé)胎盤屏障等)，影(yǐng)響精子的(de)活力和(hé)功能以及胚胎發育的(de)可(kě)能性。另外，納米材料通(tōng)過與DNA分(fēn)子相互作用(yòng)導緻的(de)遺傳物(wù)質損傷也(yě)可(kě)能導緻突變和(hé)影(yǐng)響下(xià)一代的(de)生殖和(hé)發育。應根據GB/T 16886.3的(de)要求和(hé)ADME的(de)研究數據對(duì)應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械生殖毒性進行評估。

　　(五)風險評估

　　風險評估最重要的(de)因素是納米材料從醫療器械中釋放的(de)可(kě)能性，按照(zhào)GB/T 16886.1要求進行風險評估。

　　與納米材料釋放相關的(de)風險評估的(de)階段性方法在下(xià)面提出，并在圖2中展示。

　　圖2：應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械風險評估：階段法

　　1.第一階段：暴露評估(納米材料釋放)

　　第一階段的(de)目的(de)是通(tōng)過體外納米材料釋放實驗，在模拟臨床實際應用(yòng)中最不利的(de)情況下(xià)，考慮無論從材料的(de)屬性和(hé)應用(yòng)類型，還(hái)是由于植入後的(de)磨損，結合已有資料及文獻分(fēn)析，綜合評估納米材料釋放的(de)可(kě)能性以及潛在暴露風險。

　　當納米材料存在釋放的(de)可(kě)能性時(shí)，需要進行理(lǐ)化(huà)表征以确定釋放材料的(de)性質、釋放速率和(hé)可(kě)能對(duì)其産生影(yǐng)響的(de)因素，并進一步開展生物(wù)學評價。如果納米材料不存在釋放的(de)可(kě)能性，進一步評價可(kě)以僅限于局部反應。如果存在納米材料潛在釋放的(de)不确定性，應開展第二階段評估。

　　2.第二階段：納米材料分(fēn)布和(hé)持續存留

　　這(zhè)一階段的(de)主要目的(de)是通(tōng)過體内實驗，識别遊離納米材料的(de)生物(wù)分(fēn)布和(hé)蓄積。可(kě)結合第五章(zhāng)第三部分(fēn)毒代動力學内容進行評估，以應對(duì)在第三階段(如下(xià))中上述潛在暴露場(chǎng)景中所需的(de)生物(wù)學評價。

　　無創(皮膚接觸)和(hé)/或有創器械作用(yòng)于人(rén)體部位所釋放的(de)納米材料的(de)吸收和(hé)接觸持續時(shí)間，對(duì)納米材料向其它器官的(de)潛在分(fēn)布具有重要影(yǐng)響，需進一步考慮納米材料在其釋放的(de)生物(wù)介質中的(de)持續存留/穩定性。

　　對(duì)于無創器械，首先需要評估納米材料進入全身循環的(de)潛力，如果能夠得(de)出在最差使用(yòng)條件下(xià)，納米材料都不可(kě)能進入全身循環，通(tōng)常僅限于接觸部位的(de)局部反應。

　　對(duì)于有創器械，需要通(tōng)過更詳細的(de)毒代動力學研究，評估遊離的(de)納米材料進入并保留在特定組織中的(de)潛力。從以上研究中的(de)發現，可(kě)能影(yǐng)響下(xià)一步生物(wù)學評價方法的(de)選擇。

　　3.第三階段：危害識别(生物(wù)學評價)

　　如果第一階段和(hé)/或第二階段沒有識别出納米材料的(de)釋放，醫療器械的(de)局部效應可(kě)以參照(zhào)GB/T 16886.1中已有的(de)試驗方法。

　　如果存在納米材料釋放，則需要附加試驗。如果從第二階段評估到納米材料釋放不太可(kě)能進入全身循環，則僅需進行局部效應的(de)試驗;如果當納米材料在一個(gè)或多(duō)個(gè)組織暴露時(shí)，應考慮必要的(de)附加試驗，如ADME、免疫毒性、遺傳毒性、亞慢(màn)性、慢(màn)性毒性、生殖毒性和(hé)神經毒性等試驗。

　　爲了(le)能夠客觀地評估納米材料的(de)潛在風險，可(kě)能需要對(duì)現有的(de)試驗方法進行改進。

　　4.第四階段：風險評估

　　當毒性由所用(yòng)的(de)(目标)納米材料引起時(shí)，必須對(duì)劑量效應關系給予特别關注。在研究中的(de)毒性反應與在靶器官(内部暴露)中檢測到的(de)納米材料水(shuǐ)平進行比較，以評價風險。評估的(de)風險可(kě)以與不含納米材料的(de)可(kě)比醫療器械相比，并根據YY/T 0316進行評估。除評估出的(de)潛在風險之外，在最終受益風險評價中也(yě)要考慮患者的(de)潛在受益。

　　六、動物(wù)實驗

　　醫療器械安全性和(hé)有效性評價研究應采用(yòng)科學、合理(lǐ)的(de)評價方法，其中動物(wù)實驗是重要手段之一，其屬于産品設計開發中的(de)重要研究内容，可(kě)爲産品設計定型提供相應的(de)證據支持，可(kě)爲醫療器械能否用(yòng)于人(rén)體研究提供支持，降低臨床試驗受試者及使用(yòng)者的(de)風險以及爲臨床試驗設計提供參考。結合動物(wù)實驗的(de)目的(de)，一般從可(kě)行性、安全性和(hé)有效性三方面進行考慮。

　　本指導原則僅給出應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械動物(wù)實驗的(de)概述。有關動物(wù)實驗的(de)具體内容，将在本系列指導原則第四部分(fēn)：應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械動物(wù)實驗指導原則中給出。

　　(一)可(kě)行性

　　可(kě)行性研究是指産品設計開發階段進行的(de)，對(duì)産品工作原理(lǐ)、作用(yòng)機理(lǐ)、設計、可(kě)操作性、功能性、安全性等方面進行确認/驗證，或識别新的(de)非預期風險的(de)研究。

　　納米技術是正在快(kuài)速發展的(de)新興領域，在設計開發應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械時(shí)，會有許多(duō)新的(de)工作原理(lǐ)、作用(yòng)機理(lǐ)、設計和(hé)材料專屬特性等理(lǐ)念出現，如何驗證這(zhè)些新理(lǐ)念是否可(kě)行以及器械性能是否有效，動物(wù)實驗是重要的(de)手段之一。

　　當通(tōng)過台架試驗或體外測試等試驗不能完全評估其可(kě)行性時(shí)，可(kě)能需要通(tōng)過動物(wù)實驗來(lái)評估其可(kě)行性，如溫敏納米凝膠血管栓塞劑各組分(fēn)不同比例的(de)篩選，以及選擇使用(yòng)介入導管尺寸和(hé)材料的(de)篩選等。

　　(二)安全性

　　相比于常規材料，由于納米材料被認爲可(kě)能穿越所有的(de)保護屏障，包括血腦(nǎo)屏障和(hé)胎盤屏障等，因此，應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械可(kě)能需要考慮ADME以及全身毒性、中樞神經毒性和(hé)免疫毒性等。

　　同時(shí)由于納米材料的(de)特性，在對(duì)應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械的(de)毒代動力學、毒理(lǐ)學以及生物(wù)學反應等方面進行評估和(hé)研究時(shí)，有些試驗(如亞慢(màn)性毒性、植入後局部反應等)通(tōng)過采用(yòng)浸提液或與臨床非一緻的(de)接觸方式開展時(shí)，可(kě)能不足以模拟器械在臨床上真實的(de)瀝濾物(wù)特征和(hé)生物(wù)學反應。應用(yòng)納米材料醫療器械浸提液的(de)接觸頻(pín)率和(hé)部位與原位持續接觸和(hé)釋放的(de)不同可(kě)能引起毒代動力學參數的(de)差異，以及進一步引起毒性的(de)差異，因此，相較于采用(yòng)浸提液的(de)部分(fēn)生物(wù)學評價試驗相比，動物(wù)實驗可(kě)能會更有助于對(duì)應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械進行安全性評價。

　　當開展毒代動力學和(hé)毒理(lǐ)學研究與評價時(shí)，使用(yòng)與臨床一緻原位暴露方式相對(duì)于使用(yòng)浸提液的(de)方式，有以下(xià)幾方面的(de)優勢：

　　(1)避免應用(yòng)納米材料醫療器械基于GB/T16886.12制備浸提液的(de)局限性。

　　(2)避免浸提液方式無法完全模拟臨床可(kě)瀝濾物(wù)真實的(de)接觸情況。

　　(3)與臨床相同的(de)原位暴露方式可(kě)以更好地評估局部組織反應。

　　(4)在同一組動物(wù)身上同時(shí)評價局部反應、全身毒性和(hé)毒代動力學等，可(kě)對(duì)器械進行整體的(de)安全性評估，也(yě)有利于結果的(de)系統性解讀。

　　采用(yòng)動物(wù)實驗研究對(duì)常規産品的(de)部分(fēn)安全性指标進行評價的(de)項目，應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械同樣适用(yòng)。

　　(三)有效性

　　納米技術是正在快(kuài)速發展的(de)新興領域，大(dà)多(duō)數應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械還(hái)沒有上市，在進行風險評估時(shí)，可(kě)能無法與已上市同類産品進行等同性比較。相關産品僅僅依靠常規的(de)實驗室研究并不能驗證失效風險，也(yě)無法爲臨床試驗設計提供足夠的(de)資料支持，因此，需要通(tōng)過适宜的(de)動物(wù)模型來(lái)評價應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械在動物(wù)體内的(de)性能和(hé)産品有效性，如溫敏納米凝膠血管栓塞劑的(de)血管栓塞性能評價，功能化(huà)納米水(shuǐ)凝膠肌組織修複材料引導組織重建的(de)有效性評價等。

　　試驗目的(de)有時(shí)是不能嚴格劃分(fēn)界限的(de)，因此一項動物(wù)實驗可(kě)能同時(shí)對(duì)産品的(de)可(kě)行性、安全性和(hé)有效性進行評價。

　　開展動物(wù)實驗要在有資質的(de)場(chǎng)所進行，并且該單位或機構應建立相應的(de)質量管理(lǐ)體系，并維護體系保持有效運行，按照(zhào)《醫療器械動物(wù)實驗研究技術審查指導原則第一部分(fēn)：決策原則》(2019年第18号)的(de)要求進行。

　　在通(tōng)過動物(wù)實驗方式評價應用(yòng)納米材料醫療器械的(de)生物(wù)相容性時(shí)，應符合GB/T 16886系列标準等生物(wù)學評價相關技術文件。

　　七、體外替代測試/計算(suàn)機模拟研究

　　基于實驗動物(wù)代替、減少和(hé)優化(huà)(3R)原則，在一些領域正在開發替代的(de)試驗方法，如體外替代測試和(hé)計算(suàn)機模拟研究。在評價醫療器械安全性和(hé)有效性時(shí)，如果方法得(de)到驗證，可(kě)以考慮使用(yòng)。另外，在一些器械性能方面研究或驗證時(shí)，也(yě)可(kě)考慮使用(yòng)該方法。

　　體外替代測試：目前包括皮膚腐蝕試驗、皮膚刺激試驗、經皮膚吸收試驗、眼刺激試驗、皮膚緻敏試驗、光(guāng)毒性試驗、内分(fēn)泌幹擾試驗、胚胎毒性試驗、血液毒性試驗、遺傳毒性、熱(rè)原試驗等毒理(lǐ)學測試。這(zhè)些方法被歐洲藥典、人(rén)用(yòng)藥品注冊技術要求國際協調委員(yuán)會(ICH)等法規接受。在确認了(le)适用(yòng)性基礎上可(kě)以考慮采用(yòng)體外替代測試方法。

　　計算(suàn)機模拟研究：主要包括定量構效關系(QSAR, Quantitative Structure-Activity Relationship)、分(fēn)類法、交叉參照(zhào)、毒理(lǐ)學阈值和(hé)專家系統等。已經有不少QSAR模型和(hé)工具應用(yòng)到毒理(lǐ)學安全性評估中，例如，OECD QSAR Toolbox、Toxtree、CAESAR、TEST及HESS等，其評價的(de)毒性終點涉及經皮吸收、皮膚刺激、眼刺激、皮膚緻敏、急性毒性、重複劑量染毒、生殖發育、遺傳和(hé)緻癌等。

　　目前，國内外發布的(de)替代方法标準，對(duì)于工業化(huà)學品的(de)部分(fēn)毒性評價也(yě)能提供基本的(de)測試數據。但在實際應用(yòng)中仍需要積累數據，進行必要的(de)優化(huà)和(hé)調整。使用(yòng)者可(kě)以通(tōng)過增加檢測參數、改變暴露方式、修改預測模型和(hé)組合等不同方法提高(gāo)方法的(de)特異性。在選擇體外替代測試和(hé)計算(suàn)機模拟研究時(shí)，可(kě)根據國内法規要求選擇相應的(de)替代測試對(duì)納米材料進行毒理(lǐ)學測試，必要時(shí)需要對(duì)方法進行優化(huà)和(hé)調整。

　　需要指出的(de)是：當前科學界也(yě)正在開發用(yòng)于納米材料有效性評價和(hé)篩選的(de)體外替代測試方法和(hé)計算(suàn)機模拟方法，如體外三維組織/器官模型、有限元分(fēn)析。這(zhè)些方法對(duì)于現有的(de)台架試驗和(hé)動物(wù)實驗是有益的(de)補充。但申請人(rén)在采用(yòng)這(zhè)些方法對(duì)納米材料開展評價時(shí)，也(yě)應充分(fēn)考慮方法的(de)局限性和(hé)适用(yòng)性，特别是模型與真實人(rén)體健康組織和(hé)病變部位的(de)差别對(duì)于結果解釋造成的(de)可(kě)能影(yǐng)響。有關體外替代測試和(hé)計算(suàn)機模拟的(de)具體内容，将在本系列指導原則第五部分(fēn)：應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械體外替代測試/計算(suàn)機模拟指導原則中給出。

　　八、臨床評價

　　(一)一般考慮

　　本指導原則僅給出應用(yòng)納米材料醫療器械臨床評價的(de)概述。有關臨床評價的(de)具體内容，将在本系列指導原則第六部分(fēn)：應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械臨床評價指導原則中給出。

　　應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械臨床評價應按照(zhào)《醫療器械監督管理(lǐ)條例》《醫療器械注冊管理(lǐ)辦法》《醫療器械臨床試驗質量管理(lǐ)規範》和(hé)《醫療器械臨床評價技術指導原則》等進行。

　　(二)臨床試驗

　　當前，大(dà)部分(fēn)應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械未有人(rén)體使用(yòng)史，無法與已上市産品進行同品種比對(duì);另外由于動物(wù)與人(rén)體的(de)差異，僅僅通(tōng)過非臨床研究，很難評價其安全性和(hé)有效性。因此，對(duì)于大(dà)部分(fēn)應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械，需要開展臨床試驗。但通(tōng)過對(duì)同品種醫療器械臨床試驗或者臨床使用(yòng)獲得(de)的(de)數據進行分(fēn)析評價，能夠證明(míng)該醫療器械安全、有效的(de)，可(kě)以在申報注冊時(shí)予以說明(míng)，并提交相關證明(míng)資料。

　　需要開展臨床試驗的(de)應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械應按照(zhào)《醫療器械監督管理(lǐ)條例》《醫療器械注冊管理(lǐ)辦法》《醫療器械臨床試驗質量管理(lǐ)規範》，以及《醫療器械臨床評價指導原則》等要求，合理(lǐ)設計臨床試驗方案;知情同意書(shū)設計要符合要求，重點描述風險、補償、受益、替代治療方案，不良事件的(de)處理(lǐ)等。

　　(三)特殊考慮

　　除醫療器械臨床試驗的(de)一般性要求外，在整個(gè)臨床試驗中，還(hái)應時(shí)刻關注納米材料的(de)潛在暴露風險，進行代謝學研究，以及醫療器械的(de)性能研究。在長(cháng)期安全性研究過程中，申請人(rén)宜根據醫療器械預期用(yòng)途，納米材料與人(rén)體可(kě)能的(de)接觸/暴露途徑，以及納米材料可(kě)能的(de)靶器官/組織，設計有針對(duì)性的(de)觀察指标，全面評價應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械的(de)安全性和(hé)有效性。

　　九、總結

　　對(duì)于應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械安全性和(hé)有效性評價，目前仍有許多(duō)問題尚未解決，但已有一些可(kě)用(yòng)的(de)工具、手段和(hé)标準，特别是與納米材料安全性測試相關的(de)工具，本指導原則已包含這(zhè)些工具，申請人(rén)在對(duì)應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械安全性和(hé)有效性進行評價時(shí)，應盡可(kě)能采用(yòng)已開發的(de)新工具、手段和(hé)标準，并需要注意對(duì)應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械進行安全性和(hé)有效性評價時(shí)考慮一些特殊因素。

　　醫療器械中應用(yòng)的(de)納米材料的(de)潛在風險主要與遊離納米材料從器械釋放的(de)可(kě)能性，以及暴露劑量、暴露途徑、接觸部位和(hé)暴露時(shí)間相關。潛在釋放取決于納米材料使用(yòng)方法(在器械中的(de)存在形式)，如遊離納米材料、固定在表面的(de)納米材料，或内嵌在基質中的(de)納米材料等。除納米材料釋放及其潛在效應之外，可(kě)能的(de)使用(yòng)部位的(de)局部效應也(yě)應考慮。同時(shí)需要注意的(de)是，即使醫療器械中不含納米材料，醫療器械的(de)磨損也(yě)可(kě)能導緻納米尺度顆粒的(de)産生。此外，粒徑大(dà)于100 nm的(de)顆粒也(yě)存在一定的(de)不同于常規材料的(de)特性和(hé)安全風險，應用(yòng)這(zhè)類材料的(de)醫療器械的(de)安全性評價和(hé)風險評估也(yě)可(kě)參考本指導原則。

　　器械在真實世界環境中的(de)使用(yòng)情況可(kě)以更好地體現器械的(de)受益風險，所以，在對(duì)應用(yòng)納米材料的(de)醫療器械做(zuò)受益風險判定時(shí)，申請人(rén)和(hé)審評機構可(kě)以考慮将收集上市後數據作爲風險控制措施的(de)有效性方法。尤其當其識别出了(le)新風險、确認特定的(de)風險已被降低、識别出最有可(kě)能發生不良事件的(de)患者、或者更具體地區(qū)分(fēn)出不同患者亞組對(duì)器械的(de)響應，針對(duì)以上情況，及時(shí)做(zuò)出應對(duì)措施，以降低其風險。

　　十、術語與定義

　　納米尺度 nanoscale

　　處于1nm至100nm之間的(de)尺寸範圍。

　　注1：本尺寸範圍通(tōng)常、但非專有地表現出不能由較大(dà)尺寸外推得(de)到的(de)特性。對(duì)于這(zhè)些特性來(lái)說，尺度上、下(xià)限值是近似的(de)。

　　注2：本定義中引入下(xià)限(約1nm)的(de)目的(de)是爲了(le)避免在不設定下(xià)限時(shí)，單個(gè)或一小簇原子被默認爲是納米物(wù)體或納米結構單元。

　　納米材料 nanomaterial

　　任一外部維度、内部或表面結構處于納米尺度的(de)材料。

　　注1：本通(tōng)用(yòng)術語包括納米物(wù)體和(hé)納米結構材料。

　　注2：見工程化(huà)的(de)納米材料、人(rén)造納米材料和(hé)伴生納米材料。

　　注3：近些年随著(zhe)科學界對(duì)納米材料的(de)認知逐漸增多(duō)，某一維度的(de)尺寸在100nm至1000nm範圍内，且表現出因尺寸而産生的(de)特殊效應或現象的(de)材料，該材料在本指導原則評價範圍之内被認爲是納米材料。納米材料的(de)定義根據最新研究進展實時(shí)更新。

　　工程化(huà)的(de)納米材料 engineered nanomaterial

　　爲了(le)特定目的(de)或功能而設計的(de)納米材料。

　　人(rén)造納米材料 manufactured nanomaterial

　　爲了(le)商業目的(de)而制造的(de)具有特定功能或特定組成的(de)納米材料。

　　伴生納米材料 incidental nanomaterial

　　在某一過程中作爲副産品非特意産生的(de)納米材料。

　　注1：過程包括制造、生物(wù)技術或其他(tā)過程。

　　注2：見ISO/TS 27628: 2007, 2.21對(duì)“超細顆粒”的(de)定義。

　　納米物(wù)體 nano-object

　　一維、二維或三維外部維度處于納米尺度的(de)物(wù)體。

　　注：用(yòng)于所有相互分(fēn)離的(de)納米尺度物(wù)體的(de)通(tōng)用(yòng)術語。

　　納米顆粒 nanoparticle

　　三個(gè)維度的(de)外部尺寸都在納米尺度的(de)納米物(wù)體，其最長(cháng)軸和(hé)最短軸的(de)長(cháng)度沒有明(míng)顯差别。

　　注：如果納米物(wù)體最長(cháng)軸和(hé)最短軸的(de)長(cháng)度差别顯著(大(dà)于3倍)時(shí)，應用(yòng)納米纖維或納米片來(lái)表示納米顆粒。

　　納米纖維 nanofibre

　　兩個(gè)維度外部尺寸相近且處于納米尺度，第三個(gè)維度尺寸特别大(dà)的(de)納米物(wù)體。

　　注1：最長(cháng)的(de)外部尺寸可(kě)不在納米尺度。

　　注2：納米纖維術語也(yě)可(kě)用(yòng)nanofibril和(hé)nanofilament。

　　注3：見納米顆粒注。

　　納米片 nanoplate

　　一個(gè)維度外部尺寸在納米尺度，其他(tā)兩個(gè)維度外部尺寸明(míng)顯大(dà)于最小尺寸的(de)納米物(wù)體。

　　注1：較大(dà)外部尺寸不必在納米尺度。

　　注2：見納米顆粒注。

　　納米結構 nanostructure

　　一個(gè)或多(duō)個(gè)部分(fēn)處于納米尺度區(qū)域的(de)相互關聯的(de)組成部分(fēn)。

　　注：區(qū)域由性質不連續的(de)邊界來(lái)界定。

　　納米結構材料 nanostructured material

　　内部或表面具有納米結構的(de)材料。

　　注：本定義不排除納米物(wù)體具有内部或表面納米結構的(de)可(kě)能性。如果外部維度(一個(gè)或多(duō)個(gè))處于納米尺度，推薦用(yòng)術語“納米物(wù)體”。

　　納米技術nanotechnology

　　應用(yòng)科學知識操縱和(hé)控制納米尺度的(de)物(wù)質以利用(yòng)與單個(gè)原子、分(fēn)子或塊體材料性質顯著不同的(de)、與尺寸和(hé)結構相關的(de)性質和(hé)現象。

　　注：操縱和(hé)控制包括材料合成。

　　聚集體 aggregate

　　強束縛或融合在一起的(de)顆粒構成的(de)新顆粒，其外表面積可(kě)能顯著小于其單個(gè)顆粒表面積的(de)總和(hé)。

　　注1：支持聚集體的(de)力都是強作用(yòng)力，如共價鍵或源于由燒結或複雜(zá)的(de)物(wù)理(lǐ)纏結。

　　注2：聚集體也(yě)被稱爲次級顆粒，而源顆粒則被稱爲初級顆粒。

　　團聚體 agglomerate

　　弱束縛顆粒的(de)堆積體、聚集體或兩者的(de)混合體，其外表面積與單個(gè)顆粒的(de)表面積總和(hé)相近。

　　注1：支撐團聚體的(de)作用(yòng)力都是弱力，如範德華力或簡單的(de)物(wù)理(lǐ)纏結。

　　注2：團聚體也(yě)被稱爲次級顆粒，而源顆粒則被稱爲初級顆粒。

　　溶解度 solubility

　　溶質在溶劑中的(de)溶解能力。用(yòng)其在平衡條件下(xià)的(de)最大(dà)溶解量表示。如固溶度、溶水(shuǐ)度等。

　　比表面積 specific surface area

　　單位質量粉末或多(duō)孔體具有的(de)總表面積。

　　十一、參考文獻

　　1.歐盟新興與新識别健康風險委員(yuán)會《醫療器械中應用(yòng)的(de)納米材料潛在健康效應指導原則》Guidance on the Determination of Potential Health Effects of Nanomaterials Used in Medical Devices,Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks (SCENIHR)2015

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　　4.YY/T 0993《醫療器械生物(wù)學評價納米材料：體外細胞毒性試驗(MTT試驗和(hé)LDH試驗)》

　　5.YY/T 1295《醫療器械生物(wù)學評價納米材料：細菌内毒素試驗》

　　6.YY/T 1532《醫療器械生物(wù)學評價納米材料溶血試驗》

　　7.YY/T 0316《醫療器械風險管理(lǐ)對(duì)醫療器械的(de)應用(yòng)》

　　8.GB/T 16886.9《醫療器械生物(wù)學評價–第9部分(fēn)：潛在降解産物(wù)的(de)鑒别和(hé)定量框架》

　　9.GB/T 16886.13《醫療器械生物(wù)學評價–第13部分(fēn)：聚合物(wù)醫療器械降解産物(wù)鑒别和(hé)定量》

　　10.GB/T 16886.14《醫療器械生物(wù)學評價–第14部分(fēn)：陶瓷降解産物(wù)的(de)鑒别和(hé)定量》

　　11.GB/T 16886.15《醫療器械生物(wù)學評價–第15部分(fēn)：金屬和(hé)合金降解産物(wù)的(de)鑒别和(hé)定量》

　　12.GB/T 16886.18《醫療器械生物(wù)學評價–第18部分(fēn)：材料化(huà)學表征》

　　13.GB/T 16886.19《醫療器械生物(wù)學評價–第19部分(fēn)：材料理(lǐ)化(huà)、形态學和(hé)形貌學表征》

　　14.歐盟員(yuán)會建議(yì)(2011/696/EU)(EC 2011)

　　15.《國家藥監局關于發布醫療器械安全和(hé)性能的(de)基本原則的(de)通(tōng)告》(2020年第18号)

　　16.《醫療器械動物(wù)實驗研究技術審查指導原則第一部分(fēn)：決策原則》(2019年第18号)

　　17.《醫療器械産品受益-風險評估注冊技術審查指導原則》(2019年第79号)

　　18.《國家食品藥品監督管理(lǐ)總局關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則的(de)通(tōng)告》(2015年第14号)

　　19.《醫療器械注冊管理(lǐ)辦法》(國家食品藥品監督管理(lǐ)總局令第4号)

　　20.《醫療器械臨床試驗質量管理(lǐ)規範》(國家食品藥品監督管理(lǐ)總局 中華人(rén)民共和(hé)國國家衛生和(hé)計劃生育委員(yuán)會令第25号)

　　21.ISO/TR 13014,Nanotechnologies-Guidance on physico -chemical characterization of engineered nanoscale materials for toxicologic assessment

　　22.GB/T 30544.1《納米科技 術語 第1部分(fēn)：核心術語》

　　23.GB/T 30544.4《納米科技 術語 第4部分(fēn)：納米結構材料》

　　24.Nanotechnologies in medical devices.RIVM Report 2015-0149

　　十二、編寫單位

　　本指導原則由國家藥品監督管理(lǐ)局醫療器械技術審評中心牽頭，國家納米科學中心、廣東粵港澳大(dà)灣區(qū)國家納米科技創新研究院、中國食品藥品檢定研究院參與編寫，由國家藥品監督管理(lǐ)局醫療器械技術審評中心負責解釋。